Перша згадка про населений пункт датується 1594 роком: село Шепетівка входило до Кременецького повіту Волинського воєводства як володіння Андрія Ждярського. Однак археологічні дослідження свідчать про те, що ця територія була заселена людьми з більш давніх часів (тут знайдено крем'яні ножі та інші знаряддя праці доби неоліту). Поблизу Шепетівки в урочищі Гусеньці під час археологічних розкопок виявлено курганний могильник зі скарбом сокир кельтів доби бронзи. На о кололицях міста височать кургани скіфо-сарматських часів.
Населення Шепетівки зазнавало спустошливих нападів кримсько-татарських орд та польсько-шляхетських військ, одночасно інтенсивно вібувався процес покріпаченя селянс тва. У відповідь на феодальний гніт селяни та ремісники брали участь у повстаннях 1591-1593 рр. на чолі з гетьманом Кшиштофом Косинським та у 1594-1596 рр. – під проводом Северина Наливайка. Під час визвольної війни в липні 1648 року, коли селянсько-козацькі полки Максима Кривоноса підійшли до Полонного, жителі Шепетівки та навколишніх сіл поповнили лави українського війська.
В липні 1649 року Шепетівку спалили загони воєводи Белзького, що призвело до її занепаду. За податними описами 1650 року тут налічувалося лише три будинки. У цьому ж році Шепетівка стає містечком як власність Домініка Заславського, а в 1673 році переходить у володіння князів Любомирських як придане за княжною Заславською, пізніше – стає власністю Сангушків.
Внаслідок розподілу маєтків між князями Сангушками: Павлом – маршалком Великого Литовського князівства, Еронімом – воєводою литовським, Янушем – стражником Великої корони – Шепетівка разом з довколишніми селами дісталася князю Ероніму і довгий час залишалася власністю його нащадків по прямій лінії. В 1859 році місто перейшло до графа Альфреда Потоцького, який оженився на дочці Романа Сангушка Марії. Потоцькі володіли Шепетівкою до 1917 року.
У 1793 році Шепетівка відійшла до Ізяславського повіту Волинської губернії. З 1896 року – стала волосним центром.
Процес розпаду феодально-кріпосницьких і розвитку капіталістичних відносин не обминув і Шепетівку. Починаючи з 1816 року, князь Сангушко розводив на своїх землях великі отари тонкорунних овець, заснував у містечку першу суконну мануфактуру. Розширювались площі поміщицьких земель, зайнятих під посіви цукрових буряків. У 1843 році стала до ладу Шепетівська цукроварня, на якій виготовляли понад 50 тисяч пудів цукру-піску на рік, а у 1846 році було побудовано рафінадний завод. Стає до ладу лісозавод, споруджується цегельний, черепичний заводи, підприємство по виготовленню смоли та скипидару . З попитом на будівельні матеріали розширюються каменоломні.
Шепетівка здавна відома як курортне місто. Вона славилась мінеральними водами, багатими на вміст заліза. У лікувальних цілях вода використовувалась з 1821р. У 1884 р. князем Євстафієм Сангушком на базі мінеральних джерел було відкрито лікувальні купальні.
В 1873 році через містечко пролягла залізнична лінія Київ-Брест, відкрилось паровозне депо.
Шепетівка мала щотижневий базар і 4 річні ярмарки. У 1888 році в містечку почали працювати поштова контора й телеграфна станція.
Засноване в 1865 році однокласне народне училище у 1900 р. було переформовано у двокласне. З 1872 року діє церковно-парафіяльна школа. Починають функціонувати земська лікарня на 25 ліжок, 2 медичних пункти, приватна аптека, водолікарня. З культових закладів діють православна церква, костел, синагога.
Швидкий розвиток промисловості зумовив швидке зростання населення: у 1891 році в містечку налічувалось 5926 жителів – це у 2,5 рази більше, ніж у 1870 році.
У роки нового промислового піднесення зростало промислове виробництво і в Шепетівці. В 1912 році відкривається друкарня, закінчено будівництво залізничної колії Шепетівка - Гречани. Цукрові заводи, на яких працювало понад 1200 робітників, за сезон 1912-1913 років виробили 29459 центнерів цукру. Це було досить механізоване виробництво, де застосовувались парові котли потужністю 25 кінських сил і парові машини іноземного виробництва у 15 кінських сил. В місті діяли лісопильний завод, паровий млин, майстерня по виготовленню черепиці. Значно збільшилось число залізничників, робітників цегельного заводу, ремісників. У 1910 році в містечку налічувалось понад 6 тисяч робітників
Дореволюційна Шепетівка – типове провінційне містечко Росії. В 1910 році налічувалось 1578 житлових будинків, з них лише декілька десятків були мурованими. Забудова, особливо на околицях, велася безладно. Лише одну вулицю – від цукроварні до залізничної станції було забруковано. Містечко не мало електричного освітлення, водоводу, транспорт налічував 14 візників, діяли численні приватні крамниці, 3 харчевні.
В роки першої світової війни Шепетівка опинилась у прифронтовій смузі. Сюди прибували біженці з Польщі. Не вистачало житла, зростали ціни на продукти, предмети широкого вжитку. Через залізничну станцію безперервно йшли ешелони з пораненими солдатами.
Звістка про Лютневу революцію в Петрограді досягла Шепетівки на третій день. Поряд з органами влади, які представляли буржуазний Тимчасовий уряд, впродовж першої половини березня 1917 р. в Шепетівці обрано Ради робітничих і солдатських депутатів, які незабаром об ' єдналися в одну Раду.
Перемога Жовтневого збройного повстання у Петрограді викликала в Шепетівці численні демонстрації і мітинги. 13 грудня 1917 р. на цукровому заводі відбувся мітинг робітників за участю революційних солдатів гарнізону, на якому було проголошено радянську владу. Та вже через кілька днів у Шепетівці до влади прийшла Центральна Рада, війська якої увійшли до містечка Проте протримались вони тут недовго. На початку січня 1918 р. в Шепетівці було відновлено радянську владу.
В лютому 1918 р. містечко окупували австро-німецькі війська, які господарювали тут майже до кінця року. Потім влада перейшла до Директорії.
У 2-ій половині квітня 1919 року в районі Шепетівки розгорнулися жорстокі бої. Частини 1-ї та 2-ї Українських радянських дивізій 7 травня захопили містечко.
У серпні 1919 року влада в Шепетівці перейшла до війська Симона Петлюри, наприкінці року місто окупували польські легіони. У липні 1920 року в Шепетівку ввійшли частини 45-ої стрілецької дивізії під командуванням Й.Якіра, які незабаром змушені були поступитися владою військам Петлюри.
В 2 –ій половині листопаду 1920 р. в Шепетівці знову відновлено радянську владу, створено комітет незаможних селян.
У 1922 р. містечко стало центром району, до якого увійшли 3 волості (Шепетівська, Хролинська, Судилківська) тодішнього Ізяславського повіту Волинської губернії.
Зважаючи на зростання промисловості міста і наявність залізничного вузла з 5-ма напрямками (на Київ, Коростень, Тернопіль, Здолбунів, Проскурів), у 1923 році ухвалено перенести окружний центр з Ізяслава до Шепетівки. Після ліквідації повітів і волостей у березні 1923 року у Волинській губернії було утворено три округи: Шепетівський, Новоград–Волинський, Житомирський.
29 травня 1923 року рішенням окрвиконкому містечко Шепетівка найменоване містом (кількість жителів – 12072 чол.)
На кінець відбудовчого періоду в місті не тільки було відновлено довоєнний рівень господарства, але й зроблено значний крок уперед в розвитку промисловості, торгівлі, культури.
Проте не оминули Шепетівку ні голодомор 1932 – 1933 років, ні репресії 1937 –1938 років. Документи засвідчують, що в Грицівському районі ( тепер частина Шепетівського району) голодна смерть скосила 6 тисяч, у Шепетівському – понад 5 тисяч чоловік. Зараз на місці поховання жертв голодомору встановлено пам'ятний Хрест.
У Рік великого терору (1937) в Шепетівці було знищено більше 160 чол. різних національностей і професій, сотні людей були виселені з міста як сім'ї “ворогів народу”. В цю трагічну пору Шепетівка виходить зі складу Вінницької області, де перебувала з 1932 року, і стає одним із міст Кам'янець – Подільської області.
З 22 червня 1941 року місто знову зазнало жорстоких воєнних випробувань. Вже в цей день, вранці, літаки фашистської Німеччини бомбардували залізничну станцію Шепетівка. 4 липня 1941 року німецькі війська заволоділи містом, встановивши новий режим – окупаційний. За неповних три роки “господарювання” в Шепетівці окупанти знищили понад 30 тисяч чоловік у місцевому гетто, концтаборах для військовополонених.
Насильно з міста і району було вивезено на каторжні роботи в неволю біля двох тисяч чоловік.
Та Шепетівка не корилася ворогові. Місцеві підпільники і партизани боролися з фашистами впродовж усієї окупації.
Незабутнім для жителів міста залишається день 11 лютого 1944р., коли війська 60-ої армії 1-ого Українського фронту під командуванням генерал – лейтенанта І.Черняхівського після жорстоких боїв звільнили місто від фашистських загарбників.
Розпочалась відбудова рідного міста, зруйнованого війною. В першу чергу - історичної гордості шепетівчан: цукрового заводу і залізниці, які діють з давніх часів і до сьогодні.
На честь цієї перемоги Москва салютувала 20 залпами з 124 артилерійських гармат. Зо мужність і героїзм 12 бойовим частинам та з'єднанням було присвоєно почесні звання "шепетівських".
Тривалі і жорстокі бої зо місто нанесли великі збитки міському господарству. Було повністю зруйновано залізничний вокзал s будівлі Інших підприємств залізниці, зазнали значних руйнувань житлова забудова та промислові об'єкти. Минуло 10 років, поки на місці руїн виросли нові будови.
Шепетівчони протнули якнайскоріше відбудувати своє місто. Вже у 1944 р. першу продукцію дав відновлений цукрозавод, запрацювали цегельний завод, чавуноливарний завод, хлібозавод, маслозавод, птахокомбінат та м'ясокомбінат.
Враховуючи гостру нестачу електростанції в місті, було прийнято рішення про будівництво паротурбінної електростанції потужністю 3,5 тис. кіловат. Будово було оголошена ударною комсомольською. Сотні трудівників різних підприємств місто після закінчення основної роботи йшли працювати на будову. 27 квітня 1948 р. паротурбіна дало перший струм.
У 1952 р. був зданий в експлуатацію новий вокзал на станції Шепетівка, дав першу продукцію цукрово-рафінад ний завод, став до ладу деревообробний комбінат. V 1957 р. Вінницьким раднаргоспром прийнято рішення про будівництво в Шепетівці м'ясокомбінату, а в 1964 р. один з найбільших в Україні комбінатів дав першу продукцію. На сьогодні ковбаси і шинка цього підприємства знані і користуються значним попитом не тільки в українського споживача, о й у багатьох містах Росії.
У 1968 р. з нагоди 50-річчя ВЛКСМ Шепетівська міська комсомольська організація за значні успіхи у вихованні молоді була нагороджена орденом Червоного Прапора. У місті будуються філіали київських заводів їм І. Лепсе то "Комуніст". На сьогодні це заводи культиваторів і "Пульсар".
Розвиток промисловості в місті дав значний поштовх житловому будівництву. В основному підприємства залізничного вузла, заводи культиваторів і "Пульсар" забудували житлом для своїх трудівників новостворений проспект Миру. Активне житлове будівництво вели й Інші підприємства місто.
Пишаються жителі міста здобутками своїх земляків, які тут жили і творили. Це відомі письменники Микола Островський і Натан Рибак, професор – ґрунтознавець Д.Віленський. У свій час тут побували Леся Українка, М.Коцюбинський.